Estudio en fase III, abierto y aleatorizado de pirtobrutinib de duración determinada (LOXO 305) con venetoclax más rituximab frente a venetoclax más rituximab en pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas previamente tratados. LOXO-BTK-20022 (BRUIN CLL-322)

RESUMEN DEL ENSAYO CLÍNICO LOXO-BTK-20022

CÓDIGO DEL ENSAYO

LOXO-BTK-20022

CÓDIGO EUDRACT

2021-000043-49

DESCRIPCIÓN DEL ENSAYO

Ensayo en fase III de pirtobrutinib de duración determinada (LOXO 305) con venetoclax más rituximab frente a venetoclax más rituximab en pacientes con LLC / LLCP previamente tratados

Este ensayo clínico se realiza con el fin de evaluar la seguridad y la eficacia de un tratamiento en investigación denominado pirtobrutinib en combinación con venetoclax y rituximab ,en comparación con venetoclax y rituximab . El pirtobrutinib es un fármaco en investigación que puede tratar la leucemia linfocítica crónica o el linfoma linfocítico de células pequeñas . Los objetivos de este ensayo clínico son determinar la respuesta de los pacientes con leucemia linfocítica crónica o el linfoma linfocítico de células pequeñas al tratamiento; determinar la duración de los efectos beneficiosos del tratamiento con los fármacos del estudio; determinar la seguridad y tolerabilidad. Alrededor de 600 personas con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas participarán en este estudio.

TIPO DE PATOLOGÍA

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

PATOLOGÍA

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
LINFOMA LINFOCÍTICO DE CELULAS PEQUEÑAS

LÍNEA DE TRATAMIENTO

RECAÍDA/REFRACTARIO

CONSOLIDACIÓN CON TRASPLANTE

No permitida o no especificado

ESPÓNSOR/PROMOTOR

FÁRMACO(S) / PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

Pirtobrutinib

DIANA TERAPÉUTICA / OBJETIVO

• Evaluar (SSP) de pirtobrutinib más venetoclax y rituximab (grupo A) en comparación con venetoclax y rituximab (grupo B)

RESPUESTAS/RESULTADOS EN ENSAYOS PREVIOS

EFECTOS ADVERSOS EN ENSAYOS PREVIOS

FASE DEL ENSAYO

FASE 3

RANDOMIZADO

SÍ

NÚMERO DE PACIENTES PREVISTOS

FECHA PROBABLE DE CIERRE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1.Tener ≥18 años en la inscripción. Tipo paciente y características enfermedad 2.Diagnóstico confirmado mediante informe por escrito del lab local de LLC/LLCP definido según siguientes criterios del (iwCLL 2018: a)Linfocitos B que coexpresan el antígeno de superficie CD5 junto con, al menos,un antígeno de linfocitos B (CD19,CD20,CD23) y restringidos a la cadena ligera .En casos atípicos, se puede considerar la inclusión tras discusión con el Promotor y la aprobación del mismo (pacientes con LLC/LLCP) b)≥5 × 109 linfocitos B/l (5000/μl) en sangre periférica(para pacientes con LLC) c)prolinfocitos pueden comprender ≤55 % de linfocitos sanguíneos (pacientes con LLC) 3.Necesidad de tratamiento en consonancia con los criterios del iwCLL 2018 para el inicio del tratamiento,de modo que se cumpla al menos 1 de los siguientes criterios: a)Indicios de insuficiencia medular progresiva, manifestada por el desarrollo de anemia(ej, hemoglobina <10 g/dl) o trombocitopenia (ejemplo,plaquetas ≤100 × 109/l),o el agravamiento de las mismas b)Bazo masivo (margen del bazo a ≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo) o esplenomegalia progresiva o sintomática (>13 cm) c)Ganglios masivos (≥10 cm en su diámetro mayor) o linfadenopatía progresiva o sintomática d)Linfocitosis progresiva con un incremento de >50 % durante un periodo 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses. Deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis distintos de la LLC/LLCP (ej.,infecciones, administración de esteroides) e)Complicaciones autoinmunitarias,incluida la anemia o la trombocitopenia que responden mal a los corticoesteroides f)Afectación extraganglionar sintomática o funcional (ej. piel riñón,pulmón,columna vertebral) g)Síntomas relacionados con la enfermedad (también conocidos como síntomas B) definidos por cualquiera de los siguientes: i.Pérdida de peso involuntaria ≥10 % en los últimos 6 meses ii.Cansancio significativo (ej,ECOG PS de 2 ; no puede trabajar o no puede realizar las actividades habituales) iii.Fiebre de 100,5 °F (38,0 °C) o más durante 2 o más semanas sin signos de infección iv.Sudores nocturnos durante 1 mes o más sin signos de infección 4.Eliminación comprobada de 17p estado (salvaje para el locus 17p o positivo para el 17p por FISH como se indica en el apartado 1.2.2 5.Pacientes tratados previamente con al menos una línea de tratamiento que pueda incluir un inhibidor covalente de BTK (los pacientes pueden ser aptos si han recibido previamente un inhibidor covalente de BTK o si no lo han recibido).No existe límite en cuanto al número anterior de líneas de tratamiento 6.Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 7.Debe presentar una función orgánica adecuada, según se define a continuación. Estos valores deberán cumplirse durante el periodo de selección. Los resultados de la evaluación más reciente durante el periodo de selección se utilizarán para elegibilidad. Consulte la tabla de valores en el Protocolo. 8.Es necesario que los pacientes que hayan recibido fármacos en investigación, antineoplásicos o radioterapia realicen los siguientes periodos de reposo farmacológico antes del D1C1 previsto: a)Fármacos selectivos:5 semividas o 14 d, lo que sea más corto b)Quimioterapia citotóxica: 8d c)Anticuerpos monoclonales terapéuticos anticancer:28d d)Radioterapia paliativa de campo limitado:7d e)Radioterapia de campo extendido (≥30 % médula ósea o radioterapia en todo el cerebro):28d 9.Los AA relacionados con el tratamiento previo deben haberse recuperado hasta grado ≤1 o valores iniciales previos al tratamiento o están controlados con medicamentos sin cumplen otros criterios de exclusión (con la excepción alopecia) 10.Voluntad de los hombres y sus parejas, emplear métodos anticonceptivos de alta eficacia, como se describen en el apartado10.2 (Anexo 2; y a continuación) durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio o 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que sea más tarde. Para más detalles y ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces con una tasa de fracaso inferior al 1%, consulte el Protocolo. La donación de esperma y la donación de ovocitos están prohibidas durante la duración de la participación en este protocolo y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, o al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que ocurra más tarde. 11. Estar dispuesto y ser capaz de dar un consentimiento informado firmado como se describe en la sección 10.1.2, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumeradas en el CIF y en este protocolo 12. Capaz de tragar la medicación oral del estudio

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1.Sospecha de,o confirmación de transformación de Richter a (LDLBG),leucemia prolinfocítica o linfoma de Hodgkin en cualquier momento antes de la inscripción 2.Sospecha de,o confirmación de antecedentes de afectación del SNC por LLC/LLCP 3.Pacientes que experimentaron un episodio hemorrágico grave con un inhibidor de la BTK anterior. Consulte la definición en el Protocolo. NOTA:episodio hemorrágico grave se define como una hemorragia que presenta una o más de las siguientes características:hemorragia potencialmente mortal con signos o síntomas de afectación hemodinámica;hemorragia asociada con una disminución del nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dl;o bien,hemorragia en un área u órgano crítico 4.Segunda neoplasia maligna activa. Son aptos los pacientes con una segunda neoplasia maligna tratada que estén en remisión con una esperanza de vida >2 años y con la autorización documentada del promotor. Entre los ejemplos se incluyen: a)Cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente tratado o melanoma sobre lentigo maligno sin indicios actuales de enfermedad b)Carcinoma cervicouterino in situ tratado adecuadamente y sin indicios actuales de enfermedad c)Cáncer de mama localizado tratado con intención curativa sin indicios de enfermedad activa presente durante más de 3 años y que reciba tratamiento hormonal complementario d)Cáncer de próstata localizado sometido a vigilancia activa e)Antecedentes de enfermedad de Hodgkin o LNH tratados y curados <5 años desde el diagnóstico 5.Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio previsto del tratamiento del estudio 6.Antecedentes importantes de afecciones renales,neurológicas,psiquiátricas,endocrinas, metabólicas o inmunitarias que,a criterio del investigador,podrían afectar de forma negativa a la participación del paciente en este estudio o a la interpretación de los resultados del estudio. 7.Antecedentes de tratamiento con SCT o CAR-T alogénicas o autólogas en los últimos 60 días 8.Citopenia autoinmunitaria activa no controlada (p. ej., AIHA, PTI) que no estén en un régimen y dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio. 9.Enfermedad cardiovascular importante, definida como cualquiera de los siguientes: a)Angina inestable o síndr. coronario agudo en los últimos 3 meses antes de la aleatorización b)Antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al inicio previsto del tto del estudio c) FEVI documentada mediante cualquier método ≤40 % en los 12 meses anteriores al inicio antes de la aleatorización, a menos que las mediciones posteriores (≥ 2 de cualquier tipo, separadas por un mínimo de 3 semanas) documenten la recuperación de la FEVI a > 40%. d)Insuficiencia cardíaca de grado ≥3 según el sistema de clasificación funcional de la NYHA, arritmias no controladas o sintomáticas 10.Prolongación del intervalo QTc para la QTcF >470 ms en al menos 2 de 3 ECG)consecutivos y QTcF medio >470 ms en los 3 ECG durante la selección. a)El QTcF se calcula mediante la fórmula de Fredericia (QTcF = QT/(RR^0,33) b)Se puede intentar corregir la prolongación de QTcF inducida por fármacos o la prolongación inducida por anomalías electrolíticas, según el criterio del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo mediante la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco sin asociación documentada con la prolongación del QTcF o el suplemento de electrolitos c)permite la corrección del QTc para el HV subyacente. 11.Pruebas de hepatitis B o C que indican una infección activa/en curso. Consulte el Protocolo para las pruebas de laboratorio de cribado. 12.Infección activa conocida por CMV. Los pacientes con negativos son elegibles 13.Indicios de otras afecciones clínicamente significativas no controladas, entre las que se incluyen, pero sin limitarse a estas, infección diseminada incontrolada (vírica, bacteriana o fúngica) u otros procesos patológicos activos clínicamente representativos que según el criterio del investigador y del supervisor médico, puedan suponer un riesgo para la participación de los pacientes. No necesario un proceso de identificación para las enfermedades crónicas. 14.Infección por el virus de VIH comprobada, independientemente del recuento de CD4. Son aptos los pacientes en situación desconocida o negativa. 15.Sínd. de malabsorción activo clínicamente importante u otra enfermedad que pueda afectar a la GI de los tratamientos del estudio administrados por vía oral. Referirse al Protocolo

PERIODO DE SCREENING

VISITAS DE TRATAMIENTO

VISITAS DE SEGUIMIENTO

SITUACIÓN DEL ENSAYO

Reclutando

ENSAYO DISPONIBLE EN:

Sevilla

H.U. Virgen Macarena (Sevilla)

Av. Dr. Fedriani, 3, 41009 Sevilla

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dra. Alicia Rodríguez - H. Virgen de Macarena

Marbella (Málaga)

Hospital Costa del Sol (Málaga)

A-7, Km 187, 29603 Marbella, Málaga

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dra. Ángeles Medina Pérez - Hospital Costa del Sol (Málaga)

Sevilla

H.U. Virgen del Rocío (Sevilla)

Av. Manuel Siurot, s/n, 41013 Sevilla

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dra. Fátima de la Cruz Vicente

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Área Privada

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