Estudio de fase 3, aleatorizado, abierto y multicéntrico de zanubrutinib (BGB-3111) más anticuerpos anti-CD20 frente a lenalidomida más rituximab en pacientes con linfoma folicular o de la zona marginal recidivante/resistente. BGB-3111-308

RESUMEN DEL ENSAYO CLÍNICO BGB-3111-308

CÓDIGO DEL ENSAYO

BGB-3111-308

CÓDIGO EUDRACT

2022-502548-12-00

DESCRIPCIÓN DEL ENSAYO

El propósito del estudio es comparar la eficacia de zanubrutinib más obinutuzumab frente a lenalidomida más rituximab (R^2) en participantes con linfoma folicular (LF) en recaída/refractario (R/R), medida por la supervivencia libre de progresión determinada por un comité de revisión independiente de acuerdo con la modificación de 2014 de los Criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre Linfoma no Hodgkin (LNH) basados en n tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (PET/CT), y comparar la eficacia de zanubrutinib más rituximab frente a R^2 en participantes con linfoma de zona marginal (LZM) R/R, medida por la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el IRC de acuerdo con los Criterios de Lugano 2014 basados en tomografía computarizada.

TIPO DE PATOLOGÍA

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

PATOLOGÍA

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL (nodal, extranodal y esplénico)
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL CUTÁNEO PRIMARIO
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL ESPLÉNICO
LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL NODAL
LINFOMA FOLICULAR
LINFOMA FOLICULAR GRADO 1-2-3A

LÍNEA DE TRATAMIENTO

RECAÍDA/REFRACTARIO

CONSOLIDACIÓN CON TRASPLANTE

No permitida o no especificado

ESPÓNSOR/PROMOTOR

BeiGene

FÁRMACO(S) / PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

Zanubrutinib (BGB-3111)

DIANA TERAPÉUTICA / OBJETIVO

RESPUESTAS/RESULTADOS EN ENSAYOS PREVIOS

–

EFECTOS ADVERSOS EN ENSAYOS PREVIOS

–

FASE DEL ENSAYO

FASE 3

RANDOMIZADO

SÍ

NÚMERO DE PACIENTES PREVISTOS

FECHA PROBABLE DE CIERRE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Edad de 18 años en el momento del consentimiento informado.
Ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito y comprender y cumplir los requisitos del estudio.
Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben:
- Comprometerse a una verdadera abstinencia de contactos heterosexuales (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o acordar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces iniciados antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante todo el estudio y durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib, y de acuerdo con la información de prescripción/producto de obinutuzumab y rituximab aprobados, lo que sea más prolongado.
- Tener 2 pruebas de embarazo negativas (sensibilidad mínima de 25 mIU/mL) verificadas por el investigador antes de iniciar el tratamiento del estudio (entre los días -14 y -10 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y la otra prueba se realiza 24 horas antes del inicio de la lenalidomida). Debe aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas durante el transcurso del estudio, y después de finalizar el tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si la paciente practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual.
- Comprometerse a una verdadera abstinencia de contactos heterosexuales (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o aceptar usar y poder cumplir con dos formas de anticoncepción: una medida anticonceptiva altamente eficaz y una medida anticonceptiva adicional eficaz (de barrera) sin interrupción durante el cribado para todos los WOCBP, y durante el tratamiento del estudio para los WOCBP del Brazo B y el Brazo D (incluidas las interrupciones de dosis), y durante al menos 28 días después de la última dosis de lenalidomida.
Los pacientes varones son elegibles si:
- Son abstinentes, están vasectomizados o aceptan utilizar métodos anticonceptivos de barrera (preservativo) con otros métodos (incluso si los pacientes varones vasectomizados que reciben lenalidomida deben practicar la abstinencia verdadera) durante el período de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib, durante 28 días después de la última dosis de lenalidomida y de acuerdo con la información aprobada sobre el producto/la prescripción de obinutuzumab y rituximab, lo que sea más prolongado.
- Estar de acuerdo en no donar semen durante la terapia de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib, durante 28 días después de la última dosis de lenalidomida, y de acuerdo con la información de prescripción aprobada para obinutuzumab y rituximab, lo que sea más largo.
Todos los pacientes deben:
- Comprender que el tratamiento del estudio podría tener un riesgo teratogénico potencial.
- Aceptar abstenerse de donar sangre mientras estén recibiendo el tratamiento del estudio y durante las 4 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
- Aceptar no compartir la medicación del estudio con otra persona.
- Aceptar recibir asesoramiento sobre las precauciones durante el embarazo y el riesgo de exposición fetal.
- Las pacientes deben aceptar abstenerse de amamantar durante su participación en el estudio y durante los 14 días posteriores a la última dosis de zanubrutinib, durante los 28 días posteriores a la última dosis de lenalidomida, y de acuerdo con la información aprobada sobre el producto/la prescripción de obinutuzumab y rituximab, lo que sea más prolongado.
LF o LMZ de grado 1-3a confirmado histológicamente según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016. Los tres subtipos de MZL (extraganglionar, ganglionar y esplénico) son elegibles. NOTA: una muestra fijada con formalina e incluida en parafina debe estar disponible para su revisión central. Si no hay una muestra de archivo disponible, o si se sospecha una transformación, se requiere una nueva biopsia antes de la aleatorización.
Previamente tratado con al menos una línea de terapia sistémica que incluya anticuerpo monoclonal anti-CD20 (4 dosis como monoterapia consecutiva o 2 dosis como terapia combinada consecutiva). Debe tener un fracaso documentado para lograr al menos PR durante la terapia sistémica más reciente o una enfermedad progresiva documentada después de la terapia sistémica más reciente. La terapia sistémica no incluye la erradicación de Helicobacter pylori ni la radioterapia local afectada.
Necesidad de terapia sistémica para LF o LMZ si, según la evaluación de los investigadores, el paciente tiene uno de los siguientes síntomas:
- Síntomas locales de enfermedad ganglionar progresiva o voluminosa.
- Compromiso de la función normal de los órganos debido a una enfermedad progresiva o voluminosa.
- Síntomas B que incluyen fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos.
- Enfermedad extraganglionar sintomática como derrames.
- Citopenias graves por infiltración de la médula ósea, anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia o hiperesplenismo.
- Un aumento en el ritmo de la enfermedad.
- Hemorragia gastrointestinal.
Enfermedad medible mediante TC o resonancia magnética (MRI).
Enfermedad medible definida por 1 lesión ganglionar de > 1,5 cm de diámetro más largo y/o 1 lesión extraganglionar de > 1,0 cm de diámetro más largo, y lesión(es) medibles en 2 diámetros perpendiculares, según se define en la clasificación de Lugano (Cheson et al 2014). El sitio de enfermedad mensurable no puede irradiarse previamente.
Estado funcional ECOG de 0 a 2.
Esperanza de vida 6 meses.
Función MO adecuada, definida como:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1000 células/mm3 (1,0 x 109/L), excepto los pacientes con afectación de MO o hiperesplenismo por FL o MZL, en cuyo caso el RAN debe ser de 750 células/mm3. NOTA: Los valores hematológicos de detección que confirman que el paciente cumple con el requisito de RAN deben fecharse al menos 14 días después de la administración más reciente de peg-filgrastim (u otros factores de crecimiento mieloides pegilados) y al menos 7 días después de la administración más reciente de filgrastim o otros factores de crecimiento mieloides.
- Recuento de plaquetas 75.000 células/mm3 (75 x 109/L) (sin soporte de factor de crecimiento ni transfusión de plaquetas en los 7 días) excepto en pacientes con afectación de MO o hiperesplenismo por FL o MZL, en cuyo caso el recuento de plaquetas debe ser de 50.000 células/mm3 ( 50 x 109/L) (sin soporte de factor de crecimiento ni transfusión de plaquetas en 7 días).
Función adecuada de los órganos, definida como:
- CrCL de 30 ml/min (según lo estimado por la ecuación de Cockcroft Gault, MDRD o CKD-epi).
- Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica 2,5 veces el límite superior de lo normal a menos que se documente afectación hepática por FL o MZL.
- Bilirrubina total sérica 2,0 veces el límite superior normal a menos que se deba a síndrome de Gilberts o afectación hepática o pancreática documentada por FL o M

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Historia de transformación a linfoma agresivo, como linfoma difuso de células B grandes o FL de grado 3b. Si se sospecha transformación, se requiere una biopsia del área sospechosa para excluir la transformación.
Afectación confirmada del sistema nervioso central por FL o MZL.
Condiciones médicas subyacentes que, en opinión de los investigadores, harán que la administración del tratamiento del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de la seguridad.
Estado gravemente inmunocomprometido.
Historia o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (se pueden inscribir pacientes seropositivos con carga viral sostenida indetectable).
Estado serológico que refleja la infección viral activa por VHB o VHC de la siguiente manera:
- Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con presencia de HBcAb, pero sin HBsAg, son elegibles si el ADN del VHB es indetectable (NOTA: el límite de detección del ADN del VHB debe tener una sensibilidad < 20 UI/mL) y si están dispuestos a someterse a un control mensual del VHB. reactivación.
- Presencia de anticuerpos contra el VHC. Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable (NOTA: el límite de detección del ARN del VHC debe tener una sensibilidad de <15 UI/mL) y si están dispuestos a someterse a un seguimiento mensual para detectar la reactivación del VHC.
Cirugía mayor 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o planificada durante el estudio.
Tratamiento previo con un inhibidor de BTK (incluido zanubrutinib)
Tratamiento previo con lenalidomida y sin respuesta (la respuesta se define como la mejor respuesta general que es PR o CR) o con remisión corta (remisión corta definida como: se logró una respuesta pero el DOR fue < 24 meses).
Última dosis de terapia previa para FL o MZL, incluida la medicina herbaria con intención antineoplásica 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio con requisitos de exclusión adicionales:
- Tratamiento con terapia basada en anticuerpos monoclonales (incluido el anticuerpo biespecífico) 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico 180 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Trasplante alogénico de células hematopoyéticas 1 año antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Autotrasplante de células madre hematopoyéticas 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Cualquier tratamiento de quimioterapia o radiación para indicaciones distintas de FL o MZL 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Requerir una necesidad continua de tratamiento con corticosteroides, excepto para el reemplazo suprarrenal. NOTA: Los corticosteroides sistémicos deben reducirse o suspenderse por completo 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Toxicidad continua de Grado 2 debido a una terapia anticancerígena previa (excepto para alopecia, RAN y plaquetas. Para RAN y plaquetas, siga el criterio de inclusión n.° 8).
Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Vacunación con una vacuna viva 35 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Hipersensibilidad a zanubrutinib, lenalidomida, obinutuzumab o rituximab, productos murinos, talidomida o cualquiera de los demás ingredientes/excipientes de los fármacos del estudio.
Requerir terapia continua con inductores potentes o moderados del citocromo P450 3A (CYP3A).
Uso de inhibidores potentes/moderados de CYP3A (ver Apéndice 4) dentro de los 7 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis de zanubrutinib; uso de inductores potentes/moderados de CYP3A (ver Apéndice 4) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de zanubrutinib.
Pacientes que tienen riesgo de sufrir un evento tromboembólico y no están dispuestos a recibir profilaxis contra el tromboembolismo venoso (TEV).
Neuropatía de Grado > 1.
Planee recibir otro medicamento en investigación en estudio.
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:
- Infarto de miocardio 6 meses antes del cribado.
- Angina inestable 3 meses antes del cribado.
- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association.
- Antecedentes de arritmia clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsade de pointes). mi. QTcF (Corrección de Fridericias) > 480 mseg.
- Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente colocado.
- Hipertensión no controlada indicada por 2 mediciones consecutivas de la presión arterial que muestran presión arterial sistólica> 170 mm Hg y presión arterial diastólica> 105 mm Hg en el momento de la selección.
Neoplasia maligna previa en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado curativamente, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino o de mama, o cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason de 6).
Antecedentes de trastorno hemorrágico grave como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand o antecedentes de sangrado espontáneo que requiera transfusión de sangre u otra intervención médica.
Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal 180 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Enfermedad pulmonar grave o debilitante.
Incapacidad para tragar cápsulas o disfunción gastrointestinal como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado, cirugía bariátrica, inflamación.
Infección activa por hongos, bacterias y/o virus que requiere terapia sistémica. Nota: Los pacientes con infecciones tratadas con antibióticos orales y que por lo demás están clínicamente estables no están excluidos de la participación en el estudio.

PERIODO DE SCREENING

–

VISITAS DE TRATAMIENTO

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VISITAS DE SEGUIMIENTO

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SITUACIÓN DEL ENSAYO

Reclutando

ENSAYO DISPONIBLE EN:

Cádiz

H.U. Puerta del Mar (Cádiz)

Av. Ana de Viya, 21, 11009 Cádiz

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dr. Francisco Javier Capote

Sevilla

H.U. Virgen del Rocío (Sevilla)

Av. Manuel Siurot, s/n, 41013 Sevilla

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dr. Guillermo Rodríguez

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