Estudio de fase 3, aleatorizado, abierto y multicéntrico de zanubrutinib (BGB 3111) más anticuerpos anti-CD20 frente a lenalidomida más rituximab en pacientes con linfoma folicular o de la zona marginal en recaída o refractario. BGB-3111-308

RESUMEN DEL ENSAYO CLÍNICO BGB-3111-308

CÓDIGO DEL ENSAYO

BGB-3111-308

CÓDIGO EUDRACT

2022-502548-12-00

DESCRIPCIÓN DEL ENSAYO

Un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto y multicéntrico de zanubrutinib (BGB 3111) más anticuerpos anti-CD20 frente a lenalidomida más rituximab en pacientes con linfoma folicular o de la zona marginal en recaída o refractario.
El objetivo principal es comparar la eficacia de zanubrutinib más obinutuzumab (ZO) frente a lenalidomida más rituximab (R2) en pacientes con linfoma folicular en recaída/refractario (LF/R) y comparar la eficacia de zanubrutinib más rituximab (ZR) frente a R2 en pacientes con linfoma de la zona marginal en recaída/refractario (LZM/R)

TIPO DE PATOLOGÍA

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

PATOLOGÍA

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL
LINFOMA FOLICULAR
LINFOMA FOLICULAR GRADO 1-2-3A

LÍNEA DE TRATAMIENTO

RECAÍDA/REFRACTARIO

CONSOLIDACIÓN CON TRASPLANTE

No permitida o no especificado

ESPÓNSOR/PROMOTOR

BEIGENE LTD.

FÁRMACO(S) / PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

Zanubrutinib (BGB 3111)

DIANA TERAPÉUTICA / OBJETIVO

Lenalidomida + antiCD20 + Inhibidor de BKT.

RESPUESTAS/RESULTADOS EN ENSAYOS PREVIOS

–

EFECTOS ADVERSOS EN ENSAYOS PREVIOS

–

FASE DEL ENSAYO

FASE 3

RANDOMIZADO

SÍ

NÚMERO DE PACIENTES PREVISTOS

678

FECHA PROBABLE DE CIERRE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Edad de 18 años en el momento del consentimiento informado.
Ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito y comprender y cumplir los requisitos del estudio.
Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben: a. Comprometerse a una verdadera abstinencia de contactos heterosexuales (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o acordar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces iniciados antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante todo el estudio y durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib, y de acuerdo con la información de prescripción/producto de obinutuzumab y rituximab aprobados, lo que sea más prolongado. b. Tener 2 pruebas de embarazo negativas (sensibilidad mínima de 25 mIU/mL) verificadas por el investigador antes de iniciar el tratamiento del estudio (entre los días -14 y -10 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y la otra prueba se realiza 24 horas antes del inicio de la lenalidomida). Debe aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas durante el transcurso del estudio, y después de finalizar el tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si la paciente practica una verdadera abstinencia2 del contacto heterosexual. c. Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o aceptar el uso y poder cumplir con dos formas de anticoncepción: una medida anticonceptiva altamente eficaz y una medida anticonceptiva adicional eficaz (de barrera) sin interrupción durante el cribado para todas las WOCBP, y durante el tratamiento del estudio para las WOCBP en el Brazo B y el Brazo D (incluidas las interrupciones de dosis), y durante al menos 28 días después de la última dosis de lenalidomida.
Los pacientes varones son elegibles si: a. Son abstinentes, están vasectomizados o aceptan utilizar métodos anticonceptivos de barrera (preservativo) con otros métodos (incluso si los pacientes varones vasectomizados que reciben lenalidomida deben practicar la abstinencia verdadera2) durante el período de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib, durante 28 días después de la última dosis de lenalidomida y de acuerdo con la información aprobada sobre el producto/la prescripción de obinutuzumab y rituximab, lo que sea más prolongado. b. Estar de acuerdo en no donar semen durante la terapia de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib, durante 28 días después de la última dosis de lenalidomida, y de acuerdo con la información de prescripción aprobada para obinutuzumab y rituximab, lo que sea más largo.
Todos los pacientes deben: a. Comprender que el tratamiento del estudio podría tener un riesgo teratogénico potencial. b. Aceptar abstenerse de donar sangre mientras estén recibiendo el tratamiento del estudio y durante las 4 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. c. Aceptar no compartir la medicación del estudio con otra persona. d. Aceptar recibir asesoramiento sobre las precauciones durante el embarazo y el riesgo de exposición fetal. e. Las pacientes deben aceptar abstenerse de amamantar durante su participación en el estudio y durante 14 días después de la última dosis de zanubrutinib, durante 28 días después de la última dosis de lenalidomida, y de acuerdo con la información de prescripción aprobada de obinutuzumab y rituximab, lo que sea más prolongado.
LF o LZM de grado 1-3a confirmado histológicamente según la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud. Los tres subtipos de LZM (extranodal, ganglionar y esplénico) son elegibles. NOTA: debe estar disponible una muestra fijada en formol e incluida en parafina para su revisión central. Si no se dispone de una muestra de archivo, o si hay sospecha de transformación, se requiere una nueva biopsia antes de la aleatorización.
Tratamiento previo con al menos una línea de terapia sistémica que incluya anticuerpo monoclonal anti-CD20 ( 4 dosis como monoterapia consecutiva o 2 dosis como terapia combinada consecutiva). Debe tener un fracaso documentado para lograr al menos PR durante la terapia sistémica más reciente o enfermedad progresiva documentada después de la terapia sistémica más reciente. La terapia sistémica no incluye la erradicación de Helicobacter pylori ni la radioterapia local de campo comprometido.
Necesidad de terapia sistémica para FL o MZL si, según la evaluación de los investigadores, el paciente presenta 1 de los siguientes síntomas: a. Síntomas locales de enfermedad ganglionar progresiva o voluminosa. b. Compromiso de la función normal de órganos por enfermedad progresiva o voluminosa. c. Síntomas B, como fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos. d. Enfermedad extraganglionar sintomática, como derrames. e. Citopenias graves por infiltración de la médula ósea, anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia, o hiperesplenismo. f. Aumento del ritmo de la enfermedad. g. Hemorragia gastrointestinal.
Enfermedad medible mediante TC o resonancia magnética (RM). Enfermedad medible definida por 1 lesión ganglionar de > 1,5 cm de diámetro mayor y/o 1 lesión extraganglionar de > 1,0 cm de diámetro mayor, y lesión(es) medible(s) en 2 diámetros perpendiculares, según la clasificación de Lugano (Cheson et al 2014). El lugar de la enfermedad medible no puede haber sido irradiado previamente.
Estado funcional ECOG de 0 a 2.
Esperanza de vida de 6 meses.
Función BM adecuada, definida como:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (CNA) de 1000 células/mm3 (1,0 x 109/L), excepto en el caso de pacientes con afectación de la médula ósea o hiperesplenismo por FL o MZL, en cuyo caso el CNA debe ser de 750 células/mm3. NOTA: Los valores hematológicos de cribado que confirmen que el paciente cumple el requisito de CNA deben tener fecha de al menos 14 días después de la administración más reciente de peg-filgrastim (u otros factores de crecimiento mieloide pegilados) y de al menos 7 días después de la administración más reciente de filgrastim u otros factores de crecimiento mieloide. b. Recuento de plaquetas de 75.000 células/mm3 (75 x 109/L) (sin apoyo de factor de crecimiento o transfusión de plaquetas en los 7 días siguientes) excepto en pacientes con afectación de la BM o hiperesplenismo por FL o MZL, en cuyo caso el recuento de plaquetas debe ser de 50.000 células/mm3 (50 x 109/L) (sin apoyo de factor de crecimiento o transfusión de plaquetas en los 7 días siguientes).
Función orgánica adecuada, definida como: a. CrCL de 30 mL/min (según la ecuación de Cockcroft Gault, MDRD o CKD-epi). b. Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica 2 c. Bilirrubina total en suero 2,0 veces el límite superior de la normalidad a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a una afectación hepática o pancreática documentada por FL o MZL.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Antecedentes de transformación a linfoma agresivo, como linfoma difuso de células B grandes o FL de grado 3b. Si se sospecha transformación, se requiere una biopsia de la zona sospechosa para excluir la transformación.
Afectación confirmada del sistema nervioso central por FL o MZL.
Afecciones médicas subyacentes que, en opinión de los investigadores, hagan peligrosa la administración del tratamiento del estudio u obstruyan la interpretación de la seguridad.
Estado de inmunocompromiso grave.
Antecedentes o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (pueden participar pacientes seropositivos con carga viral indetectable sostenida).
Estado serológico que refleje infección vírica activa por VHB o VHC, según se indica a continuación:
a. Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o del anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con presencia de HBcAb, pero sin HBsAg, son elegibles si el ADN del VHB es indetectable (NOTA: el límite de detección del ADN del VHB debe tener una sensibilidad < 20 UI/mL), y si están dispuestos a someterse a un seguimiento mensual para detectar la reactivación del VHB. b. Presencia de anticuerpos del VHC. Los pacientes con presencia de anticuerpos del VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable (NOTA: el límite de detección del ARN del VHC debe tener una sensibilidad < 15 UI/mL) y si están dispuestos a someterse a un seguimiento mensual para detectar la reactivación del VHC.
Cirugía mayor 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio o prevista durante el estudio.
Tratamiento previo con un inhibidor de BTK (incluido zanubrutinib).
Tratamiento previo con lenalidomida y sin respuesta (respuesta se define como mejor respuesta global que es PR o CR) o con remisión corta (remisión corta definida como: se logró una respuesta pero la DOR fue < 24 meses).
Última dosis de terapia previa para FL o MZL, incluyendo hierbas medicinales con intención anti neoplásica 21 días antes de la primera dosis de tratamiento del estudio con requisitos adicionales de exclusión: a. Tratamiento con terapia basada en anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos biespecíficos) 28 días antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. b. Terapia con células T receptoras de antígeno quimérico 180 días antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. c. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas 1 año antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. d. Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas 3 meses antes de la primera dosis de tratamiento del estudio.
Cualquier tratamiento de quimioterapia o radioterapia para indicaciones no relacionadas con FL o MZL 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Necesidad continua de tratamiento con corticosteroides, excepto para la sustitución suprarrenal. NOTA: Los corticosteroides sistémicos deben reducirse o suspenderse por completo 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Toxicidad en curso de grado 2 del tratamiento previo contra el cáncer (excepto alopecia, ANC y plaquetas. Para ANC y plaquetas, siga el criterio de inclusión nº 8).
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Vacunación con una vacuna viva 35 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Hipersensibilidad a zanubrutinib, lenalidomida, obinutuzumab o rituximab, productos murinos, talidomida o cualquiera de los demás ingredientes/excipientes de los fármacos del estudio.
Necesidad de tratamiento continuo con inductores fuertes o moderados del citocromo P450 3A (CYP3A).
Uso de inhibidores fuertes/moderados del CYP3A (véase el Apéndice 4) en los 7 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis de zanubrutinib; uso de inductores fuertes/moderados del CYP3A (véase el Apéndice 4) en los 14 días anteriores a la primera dosis de zanubrutinib.
Pacientes con riesgo de sufrir un acontecimiento tromboembólico y que no estén dispuestos a tomar profilaxis contra la tromboembolia venosa (TEV).
Neuropatía de grado > 1.
Plan de recibir otro fármaco en investigación durante el estudio.
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo las siguientes: a. Infarto de miocardio 6 meses antes del cribado. b. Angina inestable 3 meses antes del cribado. c. Insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 ó 4 de la New York Heart Association. d. Antecedentes de arritmia clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsade de pointes). e. QTcF (corrección de Fridericias) > 480 mseg. f. Antecedentes de bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado Mobitz II sin marcapasos permanente colocado. g. Hipertensión no controlada indicada por 2 mediciones consecutivas de la presión arterial que muestren una presión arterial sistólica > 170 mm Hg y una presión arterial diastólica > 105 mm Hg en el momento del cribado.
Malignidad previa en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado curativamente, cáncer superficial de vejiga, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, o cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason de 6).
Antecedentes de trastornos hemorrágicos graves, como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand, o antecedentes de hemorragias espontáneas que hayan requerido transfusión de sangre u otra intervención médica.
Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal 180 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Enfermedad pulmonar grave o debilitante.
Incapacidad para tragar cápsulas o disfunción gastrointestinal como síndrome de malabsorción, resección del estómago o intestino delgado, cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción intestinal.
Infección fúngica, bacteriana y/o vírica activa que requiera tratamiento sistémico. Nota: No se excluye de la participación en el estudio a los pacientes con infecciones tratadas con antibióticos orales y que, por lo demás, estén clínicamente estables.

PERIODO DE SCREENING

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VISITAS DE TRATAMIENTO

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VISITAS DE SEGUIMIENTO

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SITUACIÓN DEL ENSAYO

Reclutando

ENSAYO DISPONIBLE EN:

Granada

H.U. Virgen de las Nieves (Granada)

Av. de las Fuerzas Armadas, 2, 18014 Granada

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dra. Amanda Núñez

Cádiz

H.U. Puerta del Mar (Cádiz)

Av. Ana de Viya, 21, 11009 Cádiz

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dr. Francisco Javier Capote

Sevilla

H.U. Virgen del Rocío (Sevilla)

Av. Manuel Siurot, s/n, 41013 Sevilla

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dr. Guillermo Rodríguez

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