Estudio adaptativo de biomarcadores de fase Ib/III, doble ciego, aleatorizado, controlado con principio activo, en 3 etapas de tazemetostat o placebo en combinación con lenalidomida más rituximab en pacientes con linfoma folicular recidivante/resistente al tratamiento

RESUMEN DEL ENSAYO CLÍNICO EZH-302

CÓDIGO DEL ENSAYO

EZH-302

CÓDIGO EUDRACT

2019-003333-42

DESCRIPCIÓN DEL ENSAYO

Estudio de tazemetostat o placebo en combinación con lenalidomida más rituximab en pacientes con linfoma folicular recidivante/resistente al tratamiento.

TIPO DE PATOLOGÍA

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

PATOLOGÍA

LINFOMA FOLICULAR
LINFOMA FOLICULAR GRADO 1-2-3A

LÍNEA DE TRATAMIENTO

RECAÍDA/REFRACTARIO

CONSOLIDACIÓN CON TRASPLANTE

Trasplante posterior opcional

ESPÓNSOR/PROMOTOR

FÁRMACO(S) / PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

Tazemetostat, lenalidomida y rituximab.

DIANA TERAPÉUTICA / OBJETIVO

Etapa 1. Preinclusión de seguridad Evaluar la seguridad y tolerabilidad de tazemetostat en combinación con lenalidomida + rituximab (R2) en sujetos con linfoma folicular (LF) recidivante/resistente (R/R) y seleccionar una dosis recomendada para la fase III (DRF3) de tazemetostat para una evaluación posterior en fase III. Etapa 2. Evaluar y comparar la supervivencia sin progresión (SSP), según los investigadores, de tazemetostat + R2 frente a placebo + R2 en sujetos con LF R/R que hayan completado al menos 1 quimioterapia sistémica previa, inmunoterapia o quimioinmunoterapia.

RESPUESTAS/RESULTADOS EN ENSAYOS PREVIOS

EFECTOS ADVERSOS EN ENSAYOS PREVIOS

FASE DEL ENSAYO

Ib/III

RANDOMIZADO

SÍ

NÚMERO DE PACIENTES PREVISTOS

FECHA PROBABLE DE CIERRE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Haber aceptado voluntariamente proporcionar el consentimiento informado por escrito y demostrar su voluntad y capacidad para cumplir con todos los aspectos del protocolo.

2. Los hombres o mujeres deben tener >=18 años de edad (>=20 años para Taiwan) en el momento de proporcionar el consentimiento informado voluntario por escrito.

3. Tener una esperanza de vida >=3 meses antes de la inscripción.

4. Los sujetos con antecedentes de hepatitis B o C son aptos con la condición de que los sujetos presenten función hepática adecuada y sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B con niveles de ADN del VHB indetectables y/o tengan ARN del virus de la hepatitis C indetectable.

5. Presentar LF histológicamente confirmada de Grados 1 a 3A.

6. Deben haber recibido tratamiento previo con al menos 1 quimioterapia sistémica, inmunoterapia o quimioinmunoterapia previas:

a. El tratamiento sistémico incluye tratamientos como: i. Rituximab en monoterapia ii. Quimioterapia administrada con o sin rituximab iii. Radioinmunoconjugados como 90Y-ibritumomab tiuxetán y 131I-tositumomab.

b. El tratamiento sistémico no incluye, por ejemplo: i. Radioterapia de campo local para la enfermedad en estadio limitado ii. Erradicación de Helicobacter pylori

c. Se permitirán tratamientos previos en investigación siempre que el sujeto haya recibido al menos 1 tratamiento sistémico previo, tal como se explica en el criterio de inclusión nº 6a. d. Se permitirá el trasplante autólogo/alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) previo. e. Se permitirá el tratamiento previo de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T).

7. Deben tener recidiva, resistencia o PE documentadas después del tratamiento sistémico (resistente se define como menos RP o progresión de la enfermedad <6 meses después de la última dosis).

8. Para los sujetos que hayan experimentado cualquier toxicidad clínicamente significativa relacionada con un tratamiento antineoplásico previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia y/o radioterapia):

a. En el momento en que el sujeto proporcione el consentimiento informado voluntario por escrito, todas las toxicidades se habrán resuelto a grado 1 según la versión 5.0 de los CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU., O estarán clínicamente estables y ya no serán clínicamente significativos.

9. Tiempo entre el tratamiento antineoplásico previo y la primera dosis de tazemetostat de la siguiente manera:

a. Quimioterapia citotóxica: al menos 21 días.

b. Quimioterapia no citotóxica al menos 14 días.

c. Nitrosoureas: al menos 6 semanas.

d. Anticuerpos monoclonales y/o biespecíficos o CAR-T- al menos 28 días. – Radioterapia: al menos 6 semanas después del tratamiento previo con radioisótopos; al menos 12 semanas desde la irradiación pélvica al 50 % o total del cuerpo.

10. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft y Gault.

11. Función adecuada de la médula ósea.

12. Función hepática adecuada

13. Las mujeres con capacidad para concebir (MCC) inscritas deben practicar la abstinencia completa o aceptar usar dos métodos anticonceptivos fiables de manera simultánea. Esto incluye UN método anticonceptivo altamente eficaz y UN método anticonceptivo eficaz adicional.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1. Exposición previa al tazemetostat u otros inhibidores de EZH2.

2. Exposición previa a lenalidomida.

3. Grado 3b, histología mixta o LF que se haya transformado en LDCBG (los sujetos transformados de LDCBG a LF pueden ser inscritos).

4. Trombocitopenia, neutropenia o anemia de Grado >=3 (según la versión 5.0 de los criterios CTCAE) o cualquier antecedente de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) o neoplasia mieloproliferativa (NMP).

5. Antecedentes de linfoma linfoblástico de linfocitos T (LLB-T)/leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T).

6. Sujetos con metástasis leptomeníngeas no controladas o metástasis cerebrales o antecedentes de metástasis cerebrales tratadas previamente.

7. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. a. Nota: Se permite una cirugía menor (p. ej., biopsia menor de localización extracraneal, colocación del catéter venoso central, revisión de la derivación) en las 3 semanas previas a la inscripción.

8. Incapacidad para tomar medicación oral O síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej. náuseas, diarrea, vómitos) que pueda afectar a la biodisponibilidad del tazemetostat.

9. Insuficiencia cardiovascular significativa: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II según la Asociación Cardíaca de Nueva York (New York Heart Association, NYHA), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia ventricular cardíaca.

10. Prolongación del intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTCf) a >=480 ms en la selección o antecedentes de síndrome de QT largo.

11. Trombosis venosa o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tazemetostat. a. mientras que los sujetos con más de 3 meses desde la trombosis venosa profunda/embolia pulmonar son aptos, pero se recomienda que reciban profilaxis.

12. Infección activa que requiera tratamiento sistémico.

13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de tazemetostat o lenalidomida; hipersensibilidad grave conocida a cualquiera de los componentes de rituximab que requiera hospitalización o reanimación.

14. Incapacidad para ser tratado con medicación profiláctica contra Pneumocystis.

15. Infección viral activa o seropositividad para el virus de la hepatitis B (VHB); positivo para la prueba de antígeno de superficie del VHB (HBsAg) O negativo para HBsAg, positivo para anti-HBs y/o positivo para anti-HBc con ADN del VHB detectable. NOTA: Los sujetos que sean negativos para HBsAg, positivos para anti-HBs y/o positivos para anti-HBc, pero con ADN del VHB indetectable y ALT normal son aptos. Los sujetos que sean seropositivos debido a la vacunación para el VHB (negativo para HBsAg, positivo para anticuerpos de superficie del VHB [anti-HBs] y negativo para anticuerpos de núcleo del VHB [anti-HBc]) son aptos.

16. Infección viral activa por el virus de la hepatitis C (medida por el anticuerpo positivo del VHC y el ARN vírico detectable), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Y/O virus linfotrópico de linfocitos T humanos 1 (medido por anticuerpos positivos del HTLV-1) o antecedentes conocidos de estado positivo para el VIH. NOTA: Los sujetos con antecedentes de hepatitis C (reactivo de anticuerpos del VHC) que tengan ALT normal y ARN del VHC indetectable son aptos.

17. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado a la participación del sujeto en este estudio O que interfiera en su capacidad para recibir el tratamiento del estudio o completar el estudio.

18. Sujetos de sexo femenino que planeen quedarse embarazadas o estén en periodo de lactancia.

20. Sujetos que se hayan sometido a un trasplante de vísceras macizas.

21. Sujetos con neoplasias malignas distintas a LF. a. Excepción: Los sujetos con otra neoplasia maligna que no hayan estado infectados durante 5 años, o sujetos con antecedentes de cáncer cutáneo no melanomatoso completamente resecado o con carcinoma in situ tratado satisfactoriamente son aptos.

PERIODO DE SCREENING

VISITAS DE TRATAMIENTO

VISITAS DE SEGUIMIENTO

SITUACIÓN DEL ENSAYO

Reclutando

ENSAYO DISPONIBLE EN:

Marbella (Málaga)

Hospital Costa del Sol (Málaga)

A-7, Km 187, 29603 Marbella, Málaga

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dra. María Casanova Espinosa - Hospital Costa del Sol (Málaga)

Sevilla

H.U. Virgen de Valme (Sevilla)

Ctra. de Cádiz Km. 548,9, 41014, 41014, Sevilla

INVESTIGADOR/A PRINCIPAL

Dr. Eduardo Ríos

Buscador Avanzado de Ensayos Clínicos de Andalucía en Hematología

Área Privada